El ibuprofeno, el naproxeno y relacionados no esteroides anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) - el objeto de años de estudio - aún tiene algunos secretos que revela acerca de cómo funcionan.
Vanderbilt University han descubierto los investigadores sorprendentes nuevas ideas sobre las acciones de los AINE. Sus hallazgos, reportados 25 de septiembre en Nature Chemical Biology , sugieren la posibilidad de desarrollar una nueva clase de la inflamación y la lucha contra el dolor, medicamentos.
Los AINE bloquean la actividad de las enzimas de la ciclooxigenasa, la COX-1 y COX-2.
"Hasta hace unos tres años, que pensábamos que sabíamos todo lo que había que saber acerca de estas enzimas y los inhibidores de estas, pero que no tenían conocimiento de algunos de los detalles de cómo funcionan", dijo Lawrence Marnett , director del Instituto Vanderbilt de Biología Química y profesor de la bioquímica, la química y la farmacología.
Ibuprofeno potente inhibidor de la
COX-1 y COX-2 oxigenar (añadir oxígeno a) el ácido araquidónico de lípidos para generar prostaglandinas biológicamente activas. Marnett y su equipo descubrieron hace unos 10 años que la COX-2 (pero no la COX-1) también oxigena endocannabinoides - natural agentes analgésicos y anti-inflamatorios que activan los receptores cannabinoides (los mismos receptores que activan la marihuana).
El equipo de investigadores hizo una observación sorprendente. Se encontró que el ibuprofeno es un inhibidor más potente del metabolismo de los endocannabinoides en comparación con el metabolismo del ácido araquidónico.
"Esta fue la misma droga inhibidora de dos sustratos de la misma proteína diferente", dijo Marnett. "No lo entiendo".
En el presente informe, los investigadores encuestaron a una serie de diferentes tipos de AINES para la inhibición de la COX-2. Entre ellos la "imagen espejo" versiones de ibuprofeno, el naproxeno y el flurbiprofeno (estos medicamentos vienen en dos configuraciones químicas diferentes - una "mano derecha" (R) y una versión de "mano izquierda" (S) versión - más de-the-counter el ibuprofeno es una mezcla de ambas formas). Lo que se pensaba que sólo la S-formas de estos AINE (S-profenos) fueron capaces de inhibir la COX-2.
Marnett y sus colegas encontraron que el R-profenos inhibido endocannabinoide, pero no el ácido araquidónico, la oxigenación.
Bruce Carter, Duggan Kelsey, Hermanson Daniel, Marnett Larry y Jami Scheib (Rusty Russell / Universidad de Vanderbilt)
Los investigadores también determinaron que el R-profenos bloquean selectivamente el metabolismo de los endocannabinoides en los ganglios aislados de la raíz dorsal (neuronas y células gliales de la médula espinal).Encontraron que el tratamiento de estas culturas con un estímulo inflamatorio aumentó la expresión de COX-2 y estimuló la liberación de ácido araquidónico y los endocannabinoides, que se oxida por la COX-2. El R-profenos inhibe el metabolismo de los endocannabinoides (y el aumento de sus concentraciones), pero no del ácido araquidónico.
Los resultados ofrecen una posible explicación para la observación informó de que R-flurbiprofeno es analgésico en las personas y que inhibe el dolor neuropático en un modelo de ratón.
"Estamos proponiendo que el R-flurbiprofeno es eficaz en este contexto el dolor neuropático, ya que impide que el metabolismo de los endocannabinoides en la COX-2, por lo que es mantener el tono endocannabinoide y esa es la base para la actividad analgésica", dijo Marnett.
Mejor destino para la analgesia
"Es muy emocionante, ya que sólo se ve este efecto en los sitios de la inflamación en la COX-2 podrían desempeñar un papel en el agotamiento del endocannabinoides. Los inhibidores selectivos como el R-profenos podría representar una nueva forma de analgesia objetivo sin contar con la GI, y tal vez cardiovascular, los efectos secundarios de los AINE tradicionales. "
Marnett y su equipo llevará a cabo esta idea mediante el estudio in vivo de los modelos de la neuroinflamación para determinar si estos medicamentos - y los nuevos compuestos que están en desarrollo - el trabajo de inhibir la oxidación endocannabinoide y mantener el tono endocannabinoide.
Kelsey Duggan, Hermanson Daniel, el Museo de Joel, Prusakiewicz Jeffery, Scheib Jami, Bruce Carter, Banerjee Surajit, y John Oates contribuido a los estudios. Los Institutos Nacionales de Salud (Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, Instituto Nacional del Cáncer y el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares) apoyó la investigación.
Marnett es profesor de la Universidad de Bioquímica y Química, María Geddes Presidente Stahlman en la Investigación del Cáncer, y el director de la AB Hancock Jr. Memorial Laboratorio de Investigación del Cáncer .
Contacto:
Leigh MacMillan, (615) 322-4747 leigh.macmillan @ vanderbilt.edu
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