Ibuprofeno, naproxeno, y no relacionados con esteroides anti-inflamatorios no esteroideos, conocidos como AINES, han sido objeto de años de estudio.Investigadores de la Universidad de Vanderbilt informe de esta semana en la revistaNature Chemical Biology nuevos conocimientos sobre cómo los AINES funcionan para bloquear la actividad de las enzimas de la ciclooxigenasa, la COX-1 y COX-2.
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DOI: 10.1038/nchembio.663
"Hasta hace unos tres años, que pensábamos que sabíamos todo lo que había que saber acerca de estas enzimas y los inhibidores de estas, pero que no tenían conocimiento de algunos de los detalles de cómo funcionan", dice Lawrence Marnett, profesor de bioquímica, química y farmacología .
COX-1 y COX-2 agrega oxígeno al ácido araquidónico lípidos para generar prostaglandinas biológicamente activas. Marnett y su equipo descubrieron hace unos 10 años que la COX-2 (pero no la COX-1) también se le agrega oxígeno a los agentes de los endocannabinoides, naturalmente calmantes que ocurren y anti-inflamatorios que activan los receptores cannabinoides (los mismos receptores que activan la marihuana).
El equipo de investigadores hizo una observación sorprendente. Se encontró que el ibuprofeno es un inhibidor más potente del metabolismo de los endocannabinoides en comparación con el metabolismo del ácido araquidónico.
"Esta fue la misma droga inhibidora de dos sustratos de la misma proteína diferente", dice Marnett. "No lo entiendo".
En el presente informe, los investigadores encuestaron a una serie de diferentes tipos de AINES para la inhibición de la COX-2. Entre ellos la "imagen espejo" versiones de ibuprofeno, el naproxeno y el flurbiprofeno. Estos medicamentos vienen en dos configuraciones químicas diferentes: una "mano derecha" (R) y una versión de "mano izquierda" (S) de la versión. Over-the-counter ibuprofeno es una mezcla de ambas formas.
Los científicos habían asumido que sólo el S-formas de estos AINE (S-profenos) fueron capaces de inhibir la COX-2.
Marnett y sus colegas encontraron el R-profenos inhibido endocannabinoide, pero no el ácido araquidónico, la oxigenación. Los investigadores también determinaron que el R-profenos bloquean selectivamente el metabolismo de los endocannabinoides en los ganglios aislados de la raíz dorsal (neuronas y células gliales de la médula espinal).
Se encontró que el tratamiento de estas culturas con un estímulo inflamatorio aumentó la expresión de COX-2 y estimuló la liberación de ácido araquidónico y los endocannabinoides, que se oxida por la COX-2.
El R-profenos inhibe el metabolismo de los endocannabinoides (y el aumento de sus concentraciones), pero no del ácido araquidónico.
Los resultados ofrecen una posible explicación para la observación informó de que R-flurbiprofeno es analgésico en las personas y que inhibe el dolor neuropático en un modelo de ratón.
"Estamos proponiendo que el R-flurbiprofeno es eficaz en este contexto el dolor neuropático, ya que impide que el metabolismo de los endocannabinoides en la COX-2, por lo que es mantener el tono endocannabinoide y esa es la base para la actividad analgésica", dice Marnett.
"Es muy emocionante, ya que sólo se ve este efecto en los sitios de la inflamación en la COX-2 podrían desempeñar un papel en el agotamiento del endocannabinoides. Los inhibidores selectivos como el R-profenos podría representar una nueva forma de analgesia objetivo sin contar con la GI, y tal vez cardiovascular, los efectos secundarios de los AINE tradicionales. "
Marnett y su equipo llevará a cabo esta idea mediante el estudio de modelos in vivo de la neuroinflamación para determinar si estos fármacos y de nuevos compuestos que están desarrollando el trabajo para inhibir la oxidación endocannabinoide y mantener el tono endocannabinoide.
Los Institutos Nacionales de Salud apoyó la investigación.
Más noticias de la Universidad de Vanderbilt: http://news.vanderbilt.edu/research/
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